صد سال تنهایی داستانی است درباره‌ی هفت نسل از خانواده‌ی بوئندیا. خوزه آرکادیو بوئندیا روزی از محل زندگی خود کوچ می‌کند و این دهکده را برای سکونت انتخاب می‌کند و همراه با اطرافیانش کم کم شروع می‌کنند به پایه‌ریزی این دهکده.

اما چرا خوزه آرکادیو بوئندیا محل زندگیش را ترک کرد؟ او در یک درگیری پرودنکیو آگیولار را کشت و قرار بود به خاطر این کار عقیم شود. برای همین محل زندگیش را ترک کرد. یک شب رویای «ماکوندو» را دید. شهری از آینه‌ها که جهان را در خود منعکس می‌کند و نشان می‌دهد. به محض اینکه بیدار شد، تصمیم گرفت ماکوندو را در کناره‌ی رود پایه‌ریزی کند. ماکوندو یکی از نمونه‌های ساختن اتوپیا در ادبیات داستانی است. خوزه آرکادیو اعتقاد داشته ماکوندو باید دور تا دور با آب محصور شود. برای همین ماکوندو تبدیل به جزیره‌ای می‌شود که با جهان بیرون تا سال‌ها هیچ ارتباط و پیوندی ندارد. البته به جز سالی یکبار حضور گروه کولی‌ها در جزیره.

جنگ و درگیری‌های داخلی، ورود بیگانگان، عشق، نفرت، حسادت، مرگ، ازدواج و تولد اساس همه‌ی اتفاق‌هایی است که در این کتاب و برای نسل‌های مختلف خانواده بوئندیا رخ می‌دهد.